Científicos hallan el camino que afecta a las características del autismo

Un equipo de científicos de la Universidad Atlántica de Florida, en Estados Unidos, ha descubierto una vía de señalización cerebral que puede manipularse farmacológicamente en ratones genéticamente modificados para revertir una vía relacionada con el autismo.

Usando un fármaco en investigación dirigido a esta vía, los autores normalizaron la fisiología y el comportamiento interrumpidos de estos ratones. Además, se observaron efectos en ratones adultos, lo que sugiere una posible ruta hacia el desarrollo de medicamentos para adultos con trastorno del espectro autista (TEA).

Actualmente, no hay medicamentos aprobados por la agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) que mejoren los síntomas centrales del TEA. Los hallazgos de este estudio, publicado en 'Proceedings of the National Academy of Sciences', sugieren un enfoque novedoso para tratar este trastorno en algunas personas al atacar una enzima que normalmente se asocia con el estrés y la inflamación.

El estudio se basó en décadas de investigación realizada por el equipo sobre la serotonina, una molécula reguladora del estado de ánimo en el cerebro que regula muchas sinapsis cerebrales, las brechas entre las células nerviosas donde se envían y reciben las señales. El suministro de serotonina está estrechamente regulado por una proteína llamada transportador de serotonina (SERT, por sus siglas en iinglés), que elimina la serotonina de las sinapsis para limitar su acción. Los cambios en la actividad del transportador pueden tener consecuencias significativas sobre la capacidad de la serotonina para actuar en el cerebro.

Aunque la evidencia muestra que los cambios en la expresión y función de SERT pueden subyacer en el riesgo de trastornos neuropsiquiátricos, no ha estado clara la forma exacta en que las SERT están normalmente reguladas en el cerebro y si esta regulación puede ser un objetivo para mejorar medicamentos y para qué trastornos.

El autor principal, Randy Blakely, director ejecutivo del Instituto del Cerebro de la Universidad Atlántica de Florida y profesor de ciencias biomédicas en el Colegio de Medicina Schmidt de la misma universidad, identificó y clonó el gen SERT humano hace unos 25 años y estableció la capacidad de SERT para ser bloqueado por los principales medicamentos antidepresivos como 'Prozac', 'Zoloft' y 'Lexapro'.

Reconociendo los límites de estos medicamentos, Blakely planteó la hipótesis de que restablecer la regulación normal de SERT, en lugar de eliminar su función por completo, podría ser una forma más sutil y efectiva de modificar la señalización cerebral de la serotonina.

"Sospechamos que normalmente, a medida que cambia la señalización de la serotonina, las neuronas aumentan o disminuyen la actividad de este transportador manteniendo los niveles de serotonina finamente equilibrados --dice Blakely--. Generamos evidencia para esta idea utilizando células cultivadas que expresaban SERT, pero no estaba claro qué significaban estas observaciones para el cerebro o los trastornos cerebrales".

HACIA NUEVOS MEDICAMENTOS SEROTONINÉRGICOS

En 2005, Blakely y sus colaboradores en la Universidad de Vanderbilt, Estados Unidos, informaron de múltiples mutaciones en SERT en niños con TEA. Sorprendentemente, todas estas mutaciones hicieron que el transportador estuviera hiperactivo todo el tiempo, como una aspiradora fuera de control que aspira el aire de una habitación. "Nuestros años de estudio de SERT nos dieron una pista sobre cómo atenuar la hiperactividad de SERT sin eliminar la función normal de la proteína", relata Blakely.

Unos años antes de su descubrimiento de la mutación, el equipo de Blakely identificó una enzima, p38alfa MAPK, como un regulador clave de SERT. Se sabe que esta enzima contribuye a las respuestas inflamatorias, pero el trabajo de varios laboratorios sugiere que la enzima desempeña un papel en el control normal de la señalización de la serotonina. Es importante destacar que se han visto cambios en las moléculas relacionadas con la señalización p38alfa MAPK en muestras de cerebro de sujetos con TEA.

Centrándose en la más común de las mutaciones de SERT, Ala56, el equipo se dispuso a probar su teoría de que SERT estaba siendo impulsado a "alta velocidad" por la enzima. Con enfoques de ingeniería genética, el equipo introdujo la mutación Ala56 en el genoma de un ratón, donde la bioquímica, la fisiología y el comportamiento del cerebro podrían examinarse cuidadosamente. Como se predijo, se encontró que SERT estaba modificado excesivamente por p38a MAPK.

Además, encontraron cambios en el comportamiento de los ratones que recordaban algunas características del TEA, como conductas repetitivas excesivas, deficiencias en la comunicación y disminución de las interacciones sociales. Además, encontraron niveles elevados de serotonina en la sangre de los ratones, un cambio observado en el 25-30 por ciento de los sujetos con TEA, la primera vez que el rasgo se reprodujo en animales generados para imitar el TEA.

"Los estudios principalmente nos dijeron que Ala56 no era una mutación benigna y posiblemente que los ratones podrían proporcionar un banco de pruebas para el desarrollo de nuevos medicamentos serotoninérgicos", subraya Blakely. Para probar esta idea, hacía falta un medicamento que pudiera atacar p38a MAPK cerebral de forma potente y específica.

El bioquímico Martin Watterson, del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina Feinberg de Northwestern y coautor, presentó la herramienta necesaria conocida como MW150. "La medicación de Marty fue realmente clave para nuestros esfuerzos, ya que se introduce muy bien en el cerebro, tiene una buena selectividad para p38a MAPK y se demostró previamente que es segura para usar en animales", dice Matthew J. Robson, primer autor y profesor asistente en el Colegio de Farmacia James L. Winkle en la Universidad de Cincinnati.

"Notablemente, administrar el medicamento una vez al día durante una semana revirtió muchos de los cambios inducidos por la mutación SERT Ala56", desatca. Alentados por estos hallazgos, y sabiendo que los medicamentos a veces actúan sobre otros objetivos, el equipo de Blakely buscó otro enfoque para confirmar que los efectos de la droga se debieron al bloqueo del cerebro p38a MAPK. Decidieron eliminar la enzima solo de las neuronas de serotonina del cerebro utilizando un enfoque genético llamado "eliminación condicional de genes" y los efectos con animales que carecen de un gen p38a MAPK funcional reflejaron sus hallazgos con MW150.

"Aunque la serotonina y la SERT son activas en el cerebro durante todo el desarrollo, un hallazgo clave de nuestro estudio es que los efectos que observamos con MW150 se encontraron en ratones adultos --destaca Robson--. Cuando las personas piensan en tratar el TEA, generalmente piensan en medicamentos para niños. Aunque no sabemos si nuestra estrategia llevará a nuevos medicamentos, los tratamientos que pueden ayudar a los adultos con TEA son claramente una gran necesidad insatisfecha".