Un estudio revela qué pacientes de cáncer de hígado se benefician de la inmunoterapia

La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control es eficaz en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con cáncer de hígado pero hasta los médicos no han podido predecir qué pacientes se beneficiarían de este tipo de tratamiento y cuáles no. Investigadores del Centro Alemán de Investigación del Cáncer han descubierto ahora que no sólo el cáncer de hígado causado por la enfermedad inflamatoria crónica del hígado graso no responde a este tratamiento sino que, según un modelo experimental, este tipo de inmunoterapia fomentó el desarrollo del cáncer, según publican en la revista 'Nature'.

El cáncer de hígado es el sexto tipo de cáncer más frecuente en el mundo, pero la cuarta causa de muerte por cáncer. Esto se debe principalmente a que el cáncer de hígado no suele detectarse hasta una fase avanzada.

Aunque existen varias terapias para tratar la enfermedad en fase avanzada, por lo general sólo pueden detener temporalmente la progresión de la enfermedad. Las inmunoterapias, conocidas como inhibidores de puntos de control, son eficaces en alrededor de una cuarta parte de los pacientes. Hasta ahora, no estaba claro qué pacientes podían beneficiarse de este tratamiento y cuáles no.

El desarrollo del cáncer de hígado se debe a la inflamación crónica, que puede deberse a una infección crónica por hepatitis B o C o al abuso del alcohol. Un estilo de vida poco saludable también puede contribuir al desarrollo de la enfermedad: demasiadas calorías, poco ejercicio y un peso corporal excesivo conducen al hígado graso. A su vez, esto puede dar lugar a una esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), un caldo de cultivo para el cáncer de hígado.

"El hígado graso y la EHNA están adquiriendo proporciones pandémicas en todo el mundo", explica Mathias Heikenwälder, del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ). Heikenwälder, especialista en metabolismo, investigó la presunción de que los distintos desencadenantes de la inflamación que promueve el cáncer podrían influir en la eficacia de la inmunoterapia.

Los ratones alimentados con una dieta rica en grasas desarrollan hígado graso y posteriormente, al igual que muchos pacientes obesos, padecen EHNA. En los hígados de estos animales, los investigadores observaron un número inusualmente alto de ciertas células T que llevan la molécula PD1 en su superficie (células T CD8+PD-1+). Sin embargo, estas células especiales no protegían a los animales contra el desarrollo del cáncer de hígado, sino que parecían exacerbar el daño tisular inflamatorio y, sorprendentemente, promover el desarrollo del cáncer.

El número de células T dañinas aumentó aún más si los ratones NASH que padecían cáncer de hígado eran tratados con un inhibidor del punto de control. El daño hepático se agravó y se produjeron más tumores. En cambio, en los ratones sin EHNA, el tratamiento con inhibidores de puntos de control fue capaz de suprimir el cáncer de hígado, como se esperaba.

"Las células T activadas metabólicamente en el hígado inflamado no sólo son incapaces de combatir el cáncer de hígado. También son autoagresivas y en realidad impulsan el desarrollo del cáncer. Incluso aumentan en número durante el tratamiento con los inhibidores del punto de control", explica Heikenwälder.

En colaboración con Percy Knolle y su equipo de investigación de la Universidad Técnica de Múnich, Heikenwälder pudo revelar los mecanismos que conducen a esta enfermedad autoagresiva. Los resultados se publicaron al mismo tiempo en 'Nature'.

Los resultados de Heikenwälder contradicen uno de los principios de la inmunoterapia, según el cual cuantas más células T haya en un tumor, más probabilidades de éxito tendrá la inmunoterapia. "Eso no es cierto en los pacientes con cáncer de hígado graso", señala Heikenwälder.

Un análisis de varias cohortes de pacientes con enfermedad hepática inflamatoria en comparación con los controles sanos demostró que estos resultados no sólo son relevantes para los ratones obesos. En los hígados enfermos, los investigadores encontraron células T cuyo perfil molecular se correspondía con las células T autoagresivas dañinas de los ratones con EHNA.

"Para nosotros, eso fue un indicio de que los inhibidores de puntos de control podrían no funcionar en pacientes con cáncer de hígado causado por la enfermedad inflamatoria del hígado graso", continúa Heikenwälder.

Para respaldar su hipótesis, el equipo de investigación evaluó varios estudios clínicos sobre la eficacia de los inhibidores de puntos de control en el cáncer de hígado. En estos estudios se inscribieron unos 2.000 pacientes.

En el grupo de pacientes con tumores asociados a virus, los inhibidores de puntos de control mejoraron la tasa de supervivencia del cáncer. Sin embargo, los pacientes con cáncer de hígado relacionado con NASH no se beneficiaron del tratamiento. Al contrario: su tiempo de supervivencia fue considerablemente menor que el de los pacientes con cáncer de hígado asociado a virus que recibieron exactamente el mismo tratamiento.

"Por primera vez, hemos identificado un biomarcador --el cáncer de hígado relacionado con la EHNA-- que puede ayudar a los médicos a evaluar si un paciente se beneficiará o no de la inmunoterapia", explica Heikenwälder, añadiendo otra importante conclusión de los resultados actuales: Muchos miles de pacientes con diversos tipos de cáncer son tratados cada año con inhibidores de puntos de control.

Muchos de estos pacientes tienen sobrepeso, lo que aumenta la probabilidad de padecer una enfermedad inflamatoria del hígado graso. En estos pacientes, puede existir el riesgo de que la inmunoterapia active aún más las células T autoagresivas del hígado. "Esto subraya una vez más lo importante que es vigilar de cerca la función hepática en los pacientes con cáncer tratados con inhibidores de puntos de control", concluye.