Estudian un invertebrado marino para mejorar los tratamientos contra el cáncer, el Alzheimer y el VIH/sida

El químico de la Universidad de Stanford Paul Wender y sus colegas están trabajando para mejorar los tratamientos contra el cáncer, el VIH y el Alzheimer, y apuestan a que un invertebrado marino es el medio para lograr ese objetivo.

Se han centrado en este organismo aparentemente poco conocido, llamado Bugula neritina, porque coopera con un insecto en su intestino para producir briostatina (específicamente, briostatina-1), una molécula que puede manipular la actividad celular de manera crucial y controlable.

Ante la disminución de los suministros naturales, el laboratorio de Wender produjo briostatina sintética en 2017. Ahora, están desarrollando un conjunto de análogos sintéticos relacionados mientras continúan explorando los muchos usos de la briostatina para tratamientos médicos, como la inmunoterapia mejorada contra el cáncer y la erradicación del VIH/sida.

"Si buscas lo suficiente, en algún lugar vas a encontrar una solución a un problema que originalmente parecía imposible, y nuestro trabajo con la briostatina ha llevado a ese tipo de momentos muchas veces --recuerda Wender, Profesor de Química--. Lo que tenemos ahora son resultados bastante notables que con suerte impulsarán los ensayos clínicos. Creo que esta investigación ejemplifica cuánto beneficio científico y social se puede obtener de la educación superior y la investigación".

En un artículo publicado el 20 de abril en 'Nature Communications', los investigadores del laboratorio Wender y los laboratorios de Jerome Zack y Matthew Marsden de la Universidad de California en Los Ángeles describen las primeras formas sintéticas de briostatina que son sutilmente diferentes de la molécula natural, llamadas "análogos cercanos".

Las pruebas de estos 18 análogos en células cancerosas humanas cultivadas en laboratorio indicaron que muchos podrían aumentar la efectividad de las terapias celulares a un nivel similar o mejor que la briostatina, abriendo la puerta a la optimización específica de la enfermedad.

En un segundo estudio, publicado este lunes en 'Proceedings of the National Academy of Sciences', los mismos investigadores colaboraron con Tae-Wook Chun, de los Institutos Nacionales de Salud, para modificar la briostatina en un profármaco que pueda pagar la droga activa -y su efecto medicinal- con el tiempo.

Se descubrió que esta profármaco era significativamente más efectivo y mejor tolerado que la briostatina en modelos animales y en células infectadas de individuos VIH positivos. El mismo éxito en humanos significaría una reducción en la frecuencia del tratamiento y en los efectos secundarios de la droga para los pacientes con VIH.

Se encontró que este profármaco era significativamente más efectivo y mejor tolerado que la briostatina en modelos animales y células infectadas de individuos VIH positivos. El mismo éxito en humanos significaría una reducción en la frecuencia de tratamiento y los efectos secundarios de los medicamentos para pacientes con VIH.

En 1968, el naturalista Jack Rudloe proporcionó al Instituto Nacional del Cáncer la primera muestra de Bugula neritina. Más tarde, los científicos procesaron 14 toneladas de invertebrados, solo para producir apenas 18 gramos de briostatina. Eso hace que la briostatina sea casi 350.000 veces más valiosa que el oro (a precios actuales).

Los científicos continúan interesados en este material escaso porque los medicamentos basados en briostatina tienen el potencial de hacer que las terapias celulares y combinadas de última generación sean más efectivas para una diversidad más amplia de personas y enfermedades. La briostatina y sus análogos también podrían servir como tratamientos por sí solos.

Las interesantes perspectivas de la briostatina provienen de su capacidad de alterar las vías de señalización en las células para promover o bloquear genes involucrados en la producción de proteínas. Y puede hacer estos cambios de varias maneras diferentes que podrían ser útiles para una amplia gama de aplicaciones médicas.

En el caso del cáncer y el VIH, el aumento de ciertas proteínas mejora los tratamientos farmacológicos al mejorar la capacidad del sistema inmunitario para identificar posibles objetivos farmacológicos (antígenos) en las células infectadas. Otros cambios iniciados por la briostatina en la expresión de proteínas pueden reducir los síntomas de otras enfermedades, como el Alzheimer, el Parkinson y la X frágil.

Los intentos de aumentar las reservas de briostatina a través de una mayor cosecha, acuicultura y biosíntesis no han tenido éxito. Luego, en 2017, el laboratorio de Wender describió una nueva forma de crear briostatina sintética en 29 pasos, la mitad que la única otra ruta sintética. Pero incluso con el nuevo proceso, pudieron aumentar el stock de la preciosa molécula en solo 2 gramos, o lo suficiente como para tratar a unos 2.000 pacientes, según los ensayos clínicos actuales.

La briostatina no evolucionó para tratar enfermedades humanas, lo que motiva los esfuerzos para optimizarla para ese propósito. Estos investigadores han producido análogos de briostatina que son más efectivos y mejor tolerados que el producto natural, dos objetivos elevados "que se han discutido en los vestíbulos de los hoteles desde el comienzo del tiempo de la briostatina", señal Wender, autor principal de ambos artículos.

Dada la cantidad de vías biológicas que influye la briostatina, se espera que su potencial clínico solo crezca ahora que la briostatina sintética y sus análogos están disponibles.

Basado en la exitosa producción y prueba de los análogos descritos en el estudio de 'Nature Communications', Wender y su equipo están cada vez más seguros de que tienen una buena comprensión de cómo utilizar mejor su valioso recurso.

El documento de 'PNAS' también señala formas efectivas de administrar medicamentos a base de briostatina a los pacientes. El método de liberación retardada que diseñaron para la briostatina podría algún día conducir a mejores tratamientos que eviten tiempos de administración prolongados, lo que beneficiaría tanto a los pacientes como a los profesionales.

Considerados en conjunto, los dos documentos marcan el comienzo de emocionantes caminos de investigación que abrirán nuevas oportunidades en los próximos meses y años, dicen los investigadores. Ya están planeando diseñar e investigar aún más los análogos de la briostatina y los métodos de administración, mientras empujan los cables más prometedores hacia aplicaciones clínicas del mundo real.

"En ambos estudios, aplicamos los principios de diseño y química para resolver grandes problemas", asegura Jack Sloane, un exalumno graduado en el laboratorio de Wender, coautor principal del artículo de 'PNAS' y coautor del documento de 'Nature Communications'.