Los científicos identifican un nuevo objetivo para las terapias de Parkinson

Científicos del Centro Astbury de Biología Molecular Estructural de la Universidad de Leeds, en Reino Unido, han identificado por primera vez una región de control maestro de una proteína vinculada a la enfermedad de Parkinson, lo que proporciona un nuevo objetivo para el desarrollo de terapias para tratar de frenar o incluso prevenir la enfermedad, según publican este lunes en la revista 'Nature Structural and Molecular Biology'.

El Parkinson afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo, causando neurodegeneración y dificultades con el movimiento, que aumentan con el tiempo. Actualmente no hay cura para la enfermedad.

El estudio se centró en una proteína llamada alfa-sinucleína, que está relacionada con el inicio y la progresión de la enfermedad de Parkinson y se encuentra en las células sanas del sistema nervioso, pero surgen problemas cuando se agrupa, o se agrega, en placas conocidas como amiloide que pueden alterar la función normal.

Se suponía que una región corta de la proteína alfa-sinucleína, conocida como NAC, era clave para la enfermedad de Parkinson, ya que es particularmente propensa a la agregación.

En este estudio, los investigadores doctor Ciaran Doherty y la investigadora de doctorado Sabine Ulamec, del Centro Astbury en Leeds, encontraron que dos regiones fuera de NAC juegan un papel crítico en el control de la formación de amiloide de alfa-sinucleína.

La eliminación de estas regiones desactivaba la agregación en un entorno de laboratorio, a pesar de que NAC todavía estaba presente.

Para investigar la importancia de estas regiones de 'controlador maestro' en la agregación de proteínas en las células vivas, el equipo unió fuerzas con la doctora Patricija van Oosten Hawle y sus estudiantes, también miembros del Centro Astbury en Leeds.

Insertaron alfa-sinucleína y una variante de la proteína que carece de las regiones controladoras maestras en las células musculares de los gusanos nematodos y monitorearon la agregación de las proteínas y sus efectos sobre la movilidad de los gusanos, un organismo modelo comúnmente utilizado en la investigación de trastornos neurodegenerativos.

Cuando las regiones de control se eliminaron en los gusanos, la alfa-sinucleína ya no formaba agregados, y los gusanos eran más saludables y móviles, incluso en la vejez, en comparación con los gusanos que expresan la proteína alfa-sinucleína normal.

La investigadora profesora Sheena Radford, directora del Centro Astbury de Biología Molecular Estructural de la Universidad de Leeds, señala que, "al tratar de abordar enfermedades como el Parkinson, el primer problema es identificar las áreas clave para atacar con moléculas pequeñas o proteínas basados en medicamentos, ya que estas proteínas no tienen una estructura fija, descartando los métodos tradicionales de diseño de fármacos basados en estructuras. Encontrar un objetivo previamente pasado por alto para centrar los esfuerzos futuros es muy emocionante", admite.

"Nuestro descubrimiento de regiones controladoras maestras puede abrir nuevas oportunidades para comprender cómo la mutación de la secuencia de proteínas que causa la enfermedad podría ayudarnos a encontrar el talón de Aquiles para que estas proteínas se dirijan a futuras intervenciones terapéuticas", añade.

La investigación fue financiada por el Consejo de Investigación de Biotecnología y Ciencias Biológicas, el Consejo Europeo de Investigación, Wellcome Trust y NC3R.

FUNCIÓN FRENTE A MAL FUNCIONAMIENTO

Si bien la alfa-sinucleína está relacionada con la enfermedad de Parkinson, también se cree que está involucrada en la señalización a través de los nervios en el cerebro. Esto implica la liberación de neurotransmisores que ocurre cuando pequeñas estructuras portadoras llamadas vesículas, que contienen moléculas de señalización vitales, se fusionan con las membranas celulares para liberar su carga. Esto es importante para la señalización en el sistema nervioso.

Para investigar si las regiones controladoras maestras identificadas en la alfa-sinucleína también son importantes para su función, los investigadores analizaron si la proteína modificada aún podría fusionar las vesículas.

Descubrieron que si bien la eliminación de la región de control principal impedía la agregación, también impedía la fusión de vesículas. Esto sugiere un tira y afloja entre la función y el daño, la agregación, de la región del controlador maestro.

El ajuste fino de este equilibrio puede permitir la oportunidad terapéutica para reducir la agregación mientras se mantiene la función, y es la necesidad de reequilibrar estos dos roles opuestos de la región del controlador maestro que será el próximo desafío.

El coinvestigador del estudio, el doctor David Brockwell, admite que su esperanza "es que la investigación futura pueda apuntar a este controlador maestro, para permitir el desarrollo de una terapia que pueda modificar la conformación o la adherencia de la alfa-sinucleína en el cerebro con solo cambios mínimos en su función".

"Esperamos que dicha estrategia pueda ayudar a las personas con signos tempranos de Parkinson, al reducir la formación de placas amiloides en el cerebro y retrasar la progresión de la enfermedad", añade.

COMPRENDER LA VIDA EN DETALLE MOLECULAR

Para estudiar cómo la región del controlador maestro afecta la agregación, el equipo de investigadores utilizó una tecnología poderosa llamada espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN).

Después de una inversión de más de 5 millones de dólares (4,4 millones de euros) en 2016, el Centro Astbury de Biología Molecular Estructural de la Universidad pudo comprar e instalar un potente instrumento de RMN de 950MHz, uno de los más potentes del país. Esta máquina de RMN permite a los investigadores avanzar en el conocimiento de cómo los cambios en la estructura de la proteína pueden desencadenar enfermedades como el Parkinson.

La investigadora Sabine Ulamec destaca que, mediante el uso de RMN , se ha logrado construir una imagen detallada de esta región controladora maestra, que ejerce su efecto sobre NAC mediante la formación de interacciones clave que impulsan la agregación.

"La investigación futura también puede analizar si otras proteínas involucradas en diferentes enfermedades también tienen regiones maestras controladoras de agregación --continúa--, lo que podría abrir nuevas vías para el desarrollo terapéutico en varias enfermedades neurodegenerativas que involucran la agregación de proteínas desordenadas como la alfa-sinucleína".