Identifican mutaciones genéticas que causan dos tipos de ceguera hereditaria

La Universidad de Barcelona (UB), junto al Instituto Max Planck de Biomedicina Molecular (Alemania) y el Imperial College London (Reino Unido), participó en un proyecto que identificó por primera vez los mecanismos que provocan mutaciones en el gen NR2E3, alteran las poblaciones de las células fotorreceptoras de la retina -bastones y conos- y causan dos tipos de ceguera hereditaria en los pacientes.

Los resultados podrían tener implicaciones en el desarrollo de terapias para estos trastornos que actualmente no tienen cura.

"Creemos que si podemos evitar la activación de vías de muerte programada de los fotorreceptores, podríamos ralentizar o evitar la ceguera de los pacientes", explicó Gemma Marfany, catedrática de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB) y coordinadora del estudio.

En este sentido, la experta señaló que la función del gen NR2E3 en el desarrollo de la retina humana es "actuar sobre la diferenciación de los precursores de las células fotorreceptoras y establecer su destino".

"Este proceso se llevaría a cabo hacia los conos, responsables de la visión diurna y en colores, así como de la agudeza visual, o hacia los bastones, que se encargan de la visión con poca luz y en blanco y negro y son responsables de la visión periférica", detalló Marfany.

Las mutaciones en este gen producen dos tipos de ceguera hereditaria: la retinosis pigmentaria, provocada por la muerte progresiva de los bastones, y el síndrome de conos-S, que se produce por un error en el desarrollo y la diferenciación de los bastones, de modo que hay un exceso de conos disfuncionales.

"Cuando la retina no funciona correctamente, no hay una proporción correcta de los fotorreceptores o estos no funcionan o no conectan bien, suele activarse un proceso de muerte programada de estas neuronas tan especializadas, lo que acaba comportando la ceguera", especificó la catedrática del IBUB.

Para estudiar el papel del gen NR2E3 en la disfunción de los fotorreceptores, los investigadores generaron dos modelos en ratón para edición génica —uno para cada enfermedad— y analizaron la diferencia en la expresión genética y los tipos celulares de la retina mediante la secuenciación de RNA de células individuales (scRNA-seq).

"Los conos y los bastones no son dos grupos homogéneos y diferenciados de células fotorreceptoras, sino que dentro de cada grupo hay muchas subpoblaciones diferentes, que muestran una especialización funcional o una diferenciación muy distinguible por la expresión de genes específicos", apuntó Marfany.

En este contexto, la mutación del gen NR2E3 provoca que el grupo de los conos presente una "diferenciación defectiva", con la existencia de fotorreceptores híbridos a medio camino entre conos y bastones, la mayoría de los cuales se acaban muriendo.

Asimismo, el trabajo también demuestra que hay un grupo de conos que pierden su identidad y se transforman en bastones y bastones que se vuelven conos.

"Esta diferenciación y la pérdida de identidad de las células fotorreceptoras provoca la disfunción de la retina, y acaba produciendo la ceguera de los pacientes. Cabe recordar que los humanos somos animales visuales, y la pérdida de la visión es muy discapacitante", concluyó Marfany.