Un nuevo estudio cuestiona los modelos de metabolismo del cáncer defendidos en los últimos cien años
Esferoides cancerosos elaborados a partir de cultivos triples que incluyen células de cáncer de ovario, células endoteliales y células madre mesenquimales que crecen dentro del material de coensamblaje péptido-proteína. Foto: ÁLVARO MATA/EP
Los tumores consumen glucosa a un ritmo elevado, pero un equipo de investigadores del Vanderbilt University Medical Center, en Estados Unidos, ha descubierto que las células cancerosas no son las responsables, lo que pone en entredicho los modelos de metabolismo del cáncer que se han desarrollado y perfeccionado durante los últimos 100 años. Por el contrario, las células no cancerosas de un tumor (principalmente las células inmunitarias denominadas macrófagos) son las que más glucosa absorben, según publica el grupo en la revista 'Nature'.
Según los investigadores, el descubrimiento de que las distintas células del microambiente tumoral utilizan nutrientes distintos según sus propios programas metabólicos podría aprovecharse para desarrollar nuevas terapias y estrategias de imagen.
"El campo del metabolismo del cáncer se ha disparado en los últimos 20 años, pero se ha basado en la observación que Otto Warburg publicó en 1922: que las células cancerosas pueden consumir glucosa a un ritmo muy elevado --señala el doctor Jeffrey Rathmell, catedrático de inmunobiología Cornelius Vanderbilt y director del Centro de Inmunobiología de Vanderbilt--. Ahora sabemos que los tumores incluyen muchos tipos de células y es sorprendente que las células no cancerosas sean en realidad las principales consumidoras de glucosa en el tumor".
La observación de Warburg es también la base de la obtención de imágenes tumorales mediante tomografía por emisión de positrones (PET), que utiliza un trazador radiactivo de glucosa (FDG) para "iluminar" las células cancerosas en función de su metabolismo de la glucosa. Pero la FDG-PET no siempre da los resultados que los médicos esperan.
"Llevaba muchos años sintiendo curiosidad por saber por qué los escaneos PET son 'calientes' o 'no calientes', porque el tipo de cáncer de riñón que estudio, según lo que entendemos de la biología, debería ser caliente en el PET y a menudo no lo es -- apunta W. Kimryn Rathmell, profesor y presidente del Departamento de Medicina--. Jeff y yo hemos tenido muchas conversaciones sobre qué células están utilizando la glucosa: si son las células cancerosas; si son las células inmunitarias; cómo encaja todo. Imagínese nuestra mesa".
Dos estudiantes de doctorado --Bradley Reinfeld, del grupo de Kimryn Rathmell, y Matthew Madden, del grupo de Jeff Rathmell-- asumieron el reto de responder a esas preguntas. En principio, su enfoque era sencillo: administrar trazadores PET a ratones con tumores, aislar los tumores, separar los tumores en varios tipos de células utilizando proteínas marcadoras de la superficie celular y citometría de flujo, y medir la radiactividad en las células.
El equipo utilizó dos trazadores PET diferentes, uno para seguir la glucosa y otro para el nutriente glutamina, y seis modelos tumorales distintos, entre ellos el cáncer colorrectal, el de riñón y el de mama. En cada caso, descubrieron que las células inmunitarias mieloides (principalmente macrófagos) eran las que más captaban la glucosa, seguidas de las células T y las cancerosas. Por el contrario, las células cancerosas tenían la mayor captación de glutamina.
"Creemos que se trata de un fenómeno general que se extiende a todos los tipos de cáncer", afirma Madden.
Los investigadores demostraron que las diferencias en la captación de glucosa y glutamina se debían a determinadas vías de señalización celular y no a nutrientes limitantes.
Los resultados contrastan con la opinión predominante de una competición metabólica en el microambiente tumoral en la que las células cancerosas "ganan" para agotar los nutrientes y suprimir las células inmunitarias.
"La idea ha sido que las células cancerosas engullen toda la glucosa y, en consecuencia, las células inmunitarias no pueden obtener suficiente glucosa y no pueden hacer su trabajo --señala Madden--. Nuestros datos sugieren que los nutrientes no son limitantes. En cambio, las células están programadas para consumir ciertos nutrientes, y hay una partición de nutrientes entre las células: las células cancerosas recogen glutamina y ácidos grasos; las células inmunes recogen glucosa".
Saber que las células del microambiente tumoral utilizan diferentes nutrientes "puede permitir dirigirse específicamente a tipos celulares concretos, para nuevas terapias o para obtener imágenes de los tumores de las personas", apunta Reinfeld.
En este sentido, Kimryn Rathmell añade que "ahora es un buen momento para poder disponer de radiotrazadores PET más sofisticados. Es hora de pensar en probar la glutamina fluorada u otras sondas nutritivas en los pacientes".
Los hallazgos también son importantes para interpretar los resultados de las imágenes FDG-PET, asegura. "Pedimos exploraciones FDG-PET todo el tiempo, y necesitamos tener un buen sentido de lo que esa información nos está proporcionando --explica--. La utilizamos para juzgar la respuesta del tumor, pero puede estar hablándonos de la respuesta inflamatoria y no de la respuesta del tumor".