Se prueba por primera vez una vacuna contra una proteína mutada en pacientes con tumores cerebrales

Por primera vez, médicos e investigadores del cáncer del Centro Alemán de Investigación del Cáncer, la Universidad de Medicina de Mannheim, el Hospital de la Universidad de Heidelberg y el Centro Nacional de Enfermedades Tumorales (NCT) de Heidelberg, en Alemania, han llevado a cabo un ensayo clínico para probar una vacuna específica contra los tumores cerebrales malignos, que ha resultado segura y desencadenó la respuesta inmunitaria deseada en el tejido tumoral, según informa ahora el equipo en la revista 'Nature'.

Las vacunas contra los tumores pueden ayudar al organismo a combatir el cáncer. Las mutaciones en el genoma del tumor suelen provocar cambios en las proteínas que son típicos del cáncer. Una vacuna puede alertar al sistema inmunitario de los pacientes sobre estas proteínas mutadas.

Los gliomas difusos suelen ser tumores cerebrales incurables que se extienden por el cerebro y son difíciles de extirpar por completo mediante cirugía. La quimioterapia y la radioterapia también suelen tener un efecto limitado.

En muchos casos, los gliomas difusos comparten una característica común: en más del 70 por ciento de los pacientes, las células tumorales tienen la misma mutación genética. Un error idéntico en el ADN hace que se intercambie un único bloque de construcción proteico específico en la enzima IDH1 (Isocitrato deshidrogenasa 1). Esto crea una nueva estructura proteica, conocida como neoepítopo, que puede ser reconocida como extraña por el sistema inmunitario del paciente.

"Nuestra idea era apoyar al sistema inmunitario de los pacientes y utilizar una vacuna como forma dirigida de alertarlo sobre el neoepítopo específico del tumor", explica el director del estudio, Michael Platten, Director Médico del Departamento de Neurología de la Medicina Universitaria de Mannheim y Jefe de División del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ).

La mutación IDH1 es un candidato especialmente adecuado en este caso, ya que es muy específica de los gliomas y no se da en el tejido sano. Además, la mutación IDH1 es la responsable del desarrollo de estos gliomas: "Eso significa que una vacuna contra la proteína mutada nos permite atajar el problema de raíz", añade Platten.

El equipo de Platten ya había generado hace años una versión artificial del segmento de la proteína IDH1 con la mutación característica. Esta vacuna peptídica específica para la mutación fue capaz de detener el crecimiento de las células cancerosas con la mutación IDH1 en ratones. En 2019, Platten recibió el Premio Alemán del Cáncer por este descubrimiento.

Alentados por estos resultados, Platten y un equipo de médicos decidieron probar la vacuna específica para la mutación por primera vez en un estudio de fase I en pacientes recién diagnosticados con un glioma con mutación IDH1 (astrocitomas de grado III y IV de la OMS).

En el estudio, apoyado por el Centro Nacional de Enfermedades Tumorales (NCT) de Heidelberg y el Grupo de Trabajo de Neurooncología (NOA) de la Sociedad Alemana del Cáncer, se inscribieron 33 pacientes de varios centros de Alemania.

Además del tratamiento estándar, recibieron la vacuna peptídica producida por Michael Schmitt, Jefe de Inmunoterapia Celular del Departamento de Hematología, Oncología y Reumatología del Hospital Universitario de Heidelberg, y Stefan Stevanovi, Profesor de Inmunología Molecular del Departamento de Inmunología de la Universidad de Tubinga. Se pudo evaluar la respuesta inmunitaria en 30 pacientes.

Los médicos no observaron ningún efecto secundario grave en ninguno de los pacientes vacunados. En el 93% de los pacientes, el sistema inmunitario mostró una respuesta específica al péptido de la vacuna y lo hizo con independencia de los antecedentes genéticos del paciente, que determinan las importantes moléculas de presentación del sistema inmunitario, las proteínas HLA.

En una gran proporción de los pacientes vacunados, los médicos observaron una 'pseudoprogresión', es decir, una inflamación del tumor causada por una multitud de células inmunitarias invasoras. Estos pacientes tenían un número especialmente elevado de células T helper en la sangre con receptores inmunitarios que respondían específicamente al péptido de la vacuna, como reveló la secuenciación de células individuales.

"También pudimos demostrar que las células inmunitarias específicas de la mutación activadas habían invadido el tejido tumoral del cerebro", informa Theresa Bunse, del DKFZ, que coordinó los análisis inmunológicos de estos estudios.

La tasa de supervivencia a tres años después del tratamiento fue del 84% en los pacientes totalmente vacunados, y en el 63% de los pacientes el crecimiento del tumor no había progresado en este periodo. Entre los pacientes cuyo sistema inmunitario mostró una respuesta específica a las vacunas, un total del 82% no presentó progresión tumoral en el periodo de tres años.

"No podemos sacar más conclusiones sobre la eficacia de la vacuna a partir de este estudio inicial sin un grupo de control --señala Michael Platten--. La seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna fueron tan convincentes que continuamos con el concepto de la vacuna en un nuevo estudio de fase I".

En este estudio de seguimiento, los investigadores están combinando la vacuna IDH1 con la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control. "Los inhibidores de puntos de control actúan como un refuerzo inmunitario. Creemos que hay muchas posibilidades de que puedan activar las células inmunitarias contra los gliomas en mayor medida." El estudio se está llevando a cabo en colaboración con otros centros de Alemania y con el apoyo del Consorcio Alemán del Cáncer (DKTK).

Los investigadores también están preparando un estudio de fase II para examinar por primera vez si la vacuna contra el IDH1 da mejores resultados que el tratamiento estándar por sí solo. "Creemos que la vacuna IDH1 ofrece la posibilidad de desarrollar un tratamiento que pueda suprimir estos tumores de forma más eficaz y a largo plazo", comenta el codirector del estudio, Wolfgang Wick, director médico de la Clínica Neurológica del Hospital Universitario de Heidelberg y jefe de división del DKFZ.