Covid-19: Gran problema científico y sanitario

El virus del SARS-COV2 respon­sable de la pan­demia mundial del coronavi­rus, también conocido co­mo COVID-19 ha produci­do grandes estragos por su alta capacidad de contagio, por la morbilidad asociada a complicaciones, no solo pul­monares, sino esencialmen­te cardiacas, intestinales, ce­rebrales, renales, etc., por su evolución no bien estableci­da y por su mortalidad rela­tivamente elevada.

En principio se pensó que se trataba de una enfermedad esencialmente pulmonar: neumonía viral que podría desencadenar un síndrome de dificultad respiratoria del adulto SRDA, con pobre respuesta a la terapia ini­cial con antibióticos y a la ventilación mecánica, y con una alta mortalidad. Lue­go de los resultados de dos estudios de autopsia en pa­cientes fallecidos por CO­VID-19 realizados por los italianos, se mostró la exis­tencia de dilatación vascu­lar pulmonar asociada a mi­cro y macro trombosis, y de la presencia de exudados al­veolares, abril-mayo, 2020. Se planteó como explicación la existencia de una proba­ble “tormenta de citocinas”. El hallazgo de importante desaturación de oxígeno de los enfermos ingresados a UCI, no correlacionaba bien con los síntomas pulmona­res y muchos eran admitidos cuando estaban asintomáti­cos “happy hipoxia”, sin ex­plicarse la pobre respuesta a la ventilación mecánica. Se planteó un enfoque terapéu­tico totalmente diferente ba­sado en el uso de anticoagu­lantes IV, aspirina, esteroides IV, hidratación y antivirales más específicos. La clasifica­ción sintomática temprana del COVID-19 en 6 grupos, correlaciona los síntomas con la afectación de órga­nos y tejidos como corazón, cerebro, intestinos, riñones, etc., permitiendo estable­cer una terapia temprana lo que podría mejorar la mor­bilidad y disminuir la morta­lidad. La persistencia de los síntomas habla de afectación de órganos envueltos, y no hay datos claros que la des­aparición indique mejoría alguna. La enfermedad car­diovascular ha sido asumida por muchos como una mani­festación de COVID-19 gra­ve; y no por infección directa del virus, sino por la enfer­medad de los vasos peque­ños causada por la hipercoa­gulación de la sangre.

Sin embargo, el Departamento de Salud del Penn State Co­llege informó que el 15% de los atletas de fútbol ameri­cano que dieron positivo por COVID-19 tuvieron miocar­ditis, diagnosticados por re­sonancia magnética, eran at­letas levemente sintomáticos y asintomáticos. Como resul­tado de estos hallazgos, pos­pusieron su campeonato de otoño. Perez-Bermejo y cola­boradores, demostraron que el virus SARS-CoV-2 tenía efecto directo en el corazón, ya que los miocitos cardía­cos expresaron un aumento de la enzima ACE2 necesaria para la entrada viral en las células. Los miocitos cultiva­dos mostraron iguales cam­bios a los observados en las autopsias de pacientes con COVID-19. Por lo tanto, el virus también puede atacar y destruir directamente el co­razón, y no sólo indirecta­mente por estrés hemodiná­mico, hipoxemia y trombosis de vasos pequeños. Final­mente, Reynolds y colabora­dores encontraron el descon­certante hallazgo clínico de que pacientes con COVID-19 asintomáticos podrían desa­rrollar miocarditis, vasculi­tis, vasodilatación vascular e hipoxemia. Los hallazgos de estos tres estudios no tie­nen explicación convincen­te a la fecha, que no sea la afectación directa por el vi­rus. No se conoce bien cuan­tos pacientes son realmente asintomáticos, porque mu­chos pacientes pueden debu­tar tardíamente hasta varios meses después, con miocar­ditis y miocardiopatía dilata­da.

Actualmente no se co­noce bien el mecanismo de la enfermedad COVID-19. En una reciente publicación realizada en eLife Sciences Digest (julio, 2020), Garvin y colaboradores proponen un nuevo mecanismo mole­cular para COVID-19, la teo­ría de la “tormenta de Bra­dicinina” a partir del nuevo análisis de los datos de ex­presión génica de las célu­las en el líquido de lavado bronco-alveolar (BALF) de pacientes COVID-19 (Wu­han) que se utilizaron para secuenciar el virus, y se com­pararon con un grupo de 40 controles sanos. Usando una supercomputadora se proce­saron datos de 40,000 genes y se analizaron 2.5 billones de combina­ciones de ge­nes para sus­tentar la teoría de la “tormen­ta de bradici­nina”. La com­paración con BALF de los controles iden­tificó un desequilibrio críti­co en el sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAS), representado por la expresión disminuida de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), en com­binación con aumentos de: enzima convertidora de an­giotensina 2 (ACE2), renina (REN), angiotensina, recep­tores del RAS, quininógeno y enzimas calicreínas que lo activan, y dos recepto­res de bradiquinina (BKR1 y BKR2). Este patrón muy atí­pico de la RAS eleva los ni­veles de bradicinina (BK) en múltiples tejidos y sistemas que probablemente causa­rán dilatación vascular e hi­potensión. Estos efectos pro­ducidos por la BC explican muchos de los síntomas que se observan en COVID-19, y proporciona puntos de in­tervención terapéutica que se pueden abordar con los fármacos aprobados por la FDA.

El punto de entrada para el virus es ACE2, que es un com­ponente del eje hipotensor que tiene el efec­to contrario del RAS. La BK es una parte poten­te del sistema vasopresor que induce vasodilatación, natriuresis e hipotensión, es degradada por ACE y au­mentada por la angiotensi­na1-9 producida por ACE2; además de su papel como estabilizador de la presión y de la homeostasis de flui­dos, produce inflamación y aumento de la permeabili­dad vascular e induce do­lor a través de la estimula­ción de su receptor BKR2. Adicionalmente, se encon­tró un aumento importante de ácido hialurónico y dis­minución de las enzimas en­cargadas de degradarlo. Esta sustancia es capaz de absor­ber más de mil veces su peso molecular en agua para for­mar un hidrogel, una especie de gelatina que inhibe el in­tercambio de gases en los al­véolos produciendo hipoxe­mia marcada y el patrón de “vidrio esmerilado” encon­trado en las imágenes de los pacientes con COVID-19. La bradicinina puede producir trombosis al inhibir la fibri­nolisis, inducir hipopotase­mia y arritmias graves, y de aumentar 4-5 veces el peso de los pulmones afectados.

El virus SARS-CoV-2 puede entrar a las células nasales donde es­tán expresados los recep­tores ACE2 y a través de la garganta pasa al estómago dónde resiste al jugo gástri­co, luego la infección pasa al intestino que tiene ele­vadas expresiones de los receptores ACE2 y no a los pulmones inicialmente que no tienen suficientes recep­tores ACE2, el virus es ab­sorbido por vía linfática hasta llegar el conducto to­rácico y de ahí a la circula­ción general pudiendo in­fectar pulmones, corazón, cerebro y otros órganos. Está bien documen­tado el papel de la vitami­na D en la regulación del RAS a través de la ligadura con el receptor de la vita­mina D (VDR) que suprime la expresión de Renina. La Vit D y su receptor VDR dis­minuidos están relaciona­dos al SDRA por no supri­mir la expresión de Renina y por el marcado aumento de la expresión de las enzi­mas catalizadoras de la vi­tamina D, lo que a mayor deficiencia mayor grave­dad.

La hipótesis de la “tormen­ta de bradicinina” plantea un nuevo enfoque terapéu­tico con productos farma­céuticos ya aprobados por la FDA con la finalidad de au­mentar la ECA, disminuir la BK, boquear los receptores de BKR1 y BKR2, reducir la producción de ácido hialuró­nico, aumentar la fibrinolisis y modular la producción de Renina vía suplementos de vitamina D.

Se necesitarían nuevos es­tudios prospectivos contro­lados y al azar que demues­tren eficiencia y seguridad de estas drogas para tratar el COVID-19.